1. 16.3萬美元漸凍癥療法等同于安慰劑

       本來就缺乏有效療法的ALS（Amyotrofisk lateral sklerose，肌萎縮側索硬化癥）患者群體遭受重創。Amylyx Pharmaceuticals 3月8日聲明，他們的ALS 的藥物 Relyvrio 在一項大型臨床試驗中未能為患者帶來任何益處。這一結果令人震驚，目前Amylyx正在考慮自愿從市場上撤回該批準藥物。Amylyx 的聯合創始人兼聯合首席執行官Justin Klee稱 ，"這個結果對我們來說真的很艱難，對但對 ALS 患者及其家人來說更難接受"。

       ALS是是一種進行性神經系統退行性疾病，就是俗稱的"漸凍癥"。它主要影響人體的運動神經元，導致肌肉無法正常運作。這一疾病還會損害患者的神經系統，影響他們的肌肉控制能力，最終導致肌肉萎縮和功能喪失。ALS通常會導致肌肉無力、肌肉萎縮、肌肉痙攣、運動障礙、語言障礙和呼吸困難等癥狀。由于神經系統的受損，ALS最終會導致患者失去對肌肉的控制，最終可能導致癱瘓和生命危險。巴薩前主教練胡安-溫蘇埃 (Juan Unzue)、前美式足球明星Steve Gleason、上世紀二三十年代風靡全美的棒球明星Lou Gehrig、理論物理學家史蒂芬-霍金（Stephen Hawking），罹患的都是這種中樞神經系統疾病。

       2022年9月獲得FDA批準的Relyvrio，曾經給黑暗中的ALS患者和他們的家屬帶去過一線光明，但陽光僅僅照耀了一年半的時間，希望的大門就對ALS患者再次無情關閉。

       Relyvrio的上市是通過加速批準的途徑實現的。這款每年16.3萬美元的藥物是通過一項為期 24 周的小型研究獲得FDA加速批準的。在Relyvrio的研究中，接受 Amylyx 藥物的患者在 48 分 ALS 癥狀量表上的表現比服用安慰劑的患者好約兩分。FDA 最初對 Amylyx 的支持證據持悲觀觀點，但在2022年9月份的一場公開聽證會上戲劇性地改變了態度。FDA的神經病學負責人承諾，鑒于對新的 ALS 治療的迫切需要，對Relyvrio采用"最廣泛的監管靈活性"。雖然當時的數據就已經模棱兩可，但鑒于巨大的未滿足度和迫切需要ALS新藥的情況，并且在 ALS 患者和倡導者的大力敦促下，FDA最終批準了該藥物。之前ALS 患者和倡導者強烈支持 Relyvrio 的批準，他們認為FDA 沒有像對待阿爾茨海默病和其他神經系統疾病的新藥那樣靈活對待ALS療法。加拿大監管機構于 2022年6 月批準了 Amylyx 的藥物，這也加大了 FDA在審批這款藥物時的壓力。

圖片來源：Everydayhealth

       美國約有2萬人罹患 ALS，而且每年診斷出 5000 例新病例。雖然基因突變和環境因素被認為發揮了作用，但ALS的病因尚不完全清楚。Relyvrio（sodium phenylbutyrate and taurursodiol）是一種口服固定劑量聯合療法，用于治療 ALS 成人患者，由Amylyx Pharmaceuticals開發，于2022年9月29日得到了FDA的批準。Relyvrio 可以作為單一療法或與現有批準的治療方法一起服用。Relyvrio含有 2 種簡單的有效成分：苯丁酸鈉sodium phenylbutyrate和?；撬岫紅aurursodiol。它們的聯合療法被認為有助于減緩ALS導致的身體機能喪失，但不能治愈 ALS，也不能逆轉神經損傷或肌肉無力。Relyvrio通過減緩或預防運動神經元細胞死亡來減緩疾病進展。Relyvrio靶向ALS運動神經元中的內質網 (ER) 和線粒體。ER 和線粒體是通過線粒體膜相連的，兩者在維持神經元健康和存活方面都發揮著關鍵作用。在美國之前批準的治療 ALS 的藥物中，只有 1995 年批準的riluzole可以幫助患者延長壽命，但也只能延長幾個月。2017 年批準的第二種藥物edaravone，可減緩 ALS 的進展。2023年4月25日，FDA 批準 Qalsody（tofersen）用于治療與超氧化物歧化酶 1（SOD1）基因（SOD1-ALS）突變相關的肌萎縮側索硬化癥患者。Qalsody 是一種反義寡核苷酸，靶向 SOD1 mRNA ，可以減少 SOD1 蛋白的合成。大約 2% 的 ALS 病例與 SOD1 基因突變有關，美國的SOD1-ALS患者人數不到500名，屬于超罕見疾病。

       在獲得加速批準之后，Amylyx Pharmaceuticals明確表示，如果上市后驗證研究失敗的話，他們將撤回Relyvrio。不同于很多開發商拖延的策略，Amylyx很快推動了Relyvrio的上市后研究。在這項664 名 ALS 患者參加的 3 期研究PHOENIX中，Relyvrio 在 ALS 功能評定量表（衡量執行日常生活任務、行走、呼吸、說話和吞咽的能力）方面未能優于安慰劑。Amylyx沒有提供這項研究得詳細結果，但表示p-value為0.67，遠高于設定的顯著性水平α （0.05），這表明 Relyvrio從統計學的角度來看與安慰劑沒有顯著性區別。除了主要臨床終點之外，Relyvrio上市后研究的次要終點，即患者報告的生活質量、呼吸功能或生存率的改善也都沒有實現。

       鑒于目前的負面結果，Amylyx 打算在接下來的八周內與 ALS 社區和監管機構進行對話，以就該藥物的未來做出"明智的決定"。Amylyx 的另一位聯合首席執行官 Josh Cohen 表示，可能會選擇將Relyvrio Relyvrio 從市場撤出，這符合 ALS 患者的最大利益。除美國外，Relyvrio還在加拿大獲得批準。

       即使 Relyvrio 仍然留在市場上，醫生也不太可能繼續給 ALS 患者開這種藥，保險公司也不會提供報銷。 此次挫折將嚴重影響 Amylyx 的財務狀況。Relyvrio 每年的成本為 16.3萬 美元，去年為Amylyx創造了 3.81 億美元的銷售額和 4900 萬美元的利潤。

       2. 中樞神經系統療法監管審批的復雜性

       中樞神經系統疾病監管審批的挑戰性體現在多個方面：

       • 復雜的疾病機制：中樞神經系統疾病的病理機制通常非常復雜，涉及多種神經元、神經遞質和神經通路的異常。這使得開發治療這些疾病的藥物變得具有挑戰性，因為需要更深入地了解疾病的生物學機制。

       • 缺乏有效的治療方法：許多中樞神經系統疾病目前仍缺乏有效的治療方法，例如阿爾茨海默病、帕金森病和運動神經元疾?。ㄈ鏏LS）。因此，開發新的治療方法并使其通過監管審批過程是一項挑戰。

       • 臨床試驗的復雜性：由于中樞神經系統疾病的復雜性和患者病情的多樣性，設計和執行臨床試驗可能變得復雜。需要考慮到疾病的進展速度、病情的測量方法以及臨床終點的選擇等因素。

       • 長期的療效和安全性監測：由于中樞神經系統疾病通常是慢性疾病，因此需要對藥物的長期療效和安全性進行持續監測。這可能需要進行長期的后續研究，以確保藥物的持續安全性和有效性。

       FDA在加速批準中樞神經系統（CNS）疾病治療方法時可能引發一些爭議，這些爭議主要集中在以下幾個方面：

       • 證據的充分性： 加速批準通常需要基于較小規模的臨床試驗數據所作出決定，這可能導致對治療效果和安全性的證據不足。一些人擔心，減速批準可能會導致藥物在上市后出現未知的安全問題，或者治療效果被過度夸大。

       • 缺乏長期數據： 中樞神經系統疾病治療的長期效果通常需要更長時間的觀察和研究，但加速批準可能會導致缺乏足夠的長期數據。因此，人們擔心，一些藥物可能在長期使用后出現不良反應或失效。

       • 臨床試驗設計的復雜性： 中樞神經系統疾病的臨床試驗可能會面臨復雜的設計問題，包括疾病進展的不確定性、臨床終點的選擇以及對比治療的選擇等。這可能會增加臨床試驗的成本和時間，并使加速批準變得更加困難。

       • 患者的期望和需求： 中樞神經系統疾病對患者生活質量的影響通常較大，因此患者和家屬可能對新的治療方法抱有很高的期望。然而，加速批準可能會導致一些患者過度期待，而實際上藥物的效果可能不如預期。

       • 監管的透明度和公開性： 一些人擔心，加速批準可能會導致監管審批過程的透明度和公開性不足。他們擔心，一些藥物可能會通過不充分的審查過程獲得批準，從而使公眾對藥物的安全性和有效性產生疑慮。

       3. FDA是否應該反思其監管靈活性？

       Relyvrio的案例是FDA在監管中樞神經系統罕見疾病過程中表現出"過度"靈活性而遭受的反作用力。盡管它在獲批前的臨床數據晦暗不明，如果放在一般性的疾病上，獲批概率極低。但正是出于ALS巨大的未滿足屬性，以及患者和倡導者群體的壓力之下，FDA才給了Relyvrio"混沌初開"的上市條件。這種特殊通道在中樞系統疾病療法批準上造成的監管爭議，Relyvrio不是第一次，也很有可能不是最后一次。今年年初鬧得沸沸揚揚的阿爾茨海默病單抗藥物Aduhelm撤市，就是中樞神經系統疾病加速審批后的"窮途而哭"。Aduhelm在2021年6月頂著巨大的爭議獲得了FDA的批準，憑借的是替代終點β-amyloid蛋白的清除率，但實際的臨床效果卻飽受爭議。最終在今年1月31日被開發商渤健主動撤出市場，上演了一出"其興也勃焉，其亡也忽焉"的藥史大劇。如今Relyvrio重蹈覆轍，雖然它當初的上市并沒有引發類似于Aduhelm那樣大的爭議，卻殊途同歸地遭遇了失敗。值得注意的是，Aduhelm并沒有完成上市后驗證性研究，而是渤健頗有些知難而退地選擇主動撤市，而Relyvrio則是在上市后研究的III期試驗中遭受了失敗。

       未滿足的醫療條件是FDA加速批準這些中樞神經系統疾病療法的重要原因。Aduhelm面對的適應癥阿爾茨海默病，在2020年擁有全球5500萬患者，但并沒有行之有效的療法，因此在Aduhelm出現時，FDA在監管審批時表現出了非同尋常的靈活性，不僅接受了β-amyloid蛋白清除率這個替代終點，而且在專家咨詢委員會以壓倒性否決這款藥物之后，依然冒天下之大不韙地批準了Aduhelm。然而這款依靠FDA蔭護加速批準上市的藥物，在還沒有完成上市后驗證性研究的情況下就"歸彼大荒"而去，為FDA過度靈活的加速批準增加了一個鮮活的反面案例。

       約翰·霍普金斯大學布隆伯格公共衛生學院流行病學專家Caleb Alexander曾經在FDA的咨詢委員會任職，負責權衡Relyvrio的數據，他認為這款ALS藥物當初就不應該獲得加速審批。Alexander表示，"FDA 需要更仔細地傾聽自己的審查人員的意見。對這種藥物數據進行仔細衡量和統計，并且非常清楚地表明它不符合批準標準的證據。"

       但也有對于Relyvrio事件的從出現不以為然，認為"青山遮不住，畢竟東流去"。公共利益醫學中心主席 Peter Pitts 表示，FDA 的"靈活"政策正在發揮作用，Relyvrio 案不應改變這一政策。Pitts認為，"FDA不需要更加謹慎"，允許罕見疾病藥物更快地進入市場自然意味著 FDA 更加依賴上市后數據。"事后諸葛亮"并不影響這個政策，發生上市后研究失敗是必然而然的事情。Pitts說："這些藥物通常被證明是有效的。雖然Relyvrio根本沒有達到預期的功效，但沒有人因此受害。但如果上市后驗證性研究通過，每個人都將成為贏家。如果沒有，那么藥物就應該退市。這是運作加速批準的必然現象。"馬薩諸塞州總醫院神經科醫生Cudkowicz則擔心，更加保守的 FDA 將阻礙 ALS 藥物的開發。

       針對Relyvrio現象，生物倫理學家Fernandez Lynch對國會目前正在審議的一項名為Promising Pathway Act的法案提出了反對意見，該法案將創建一個滾動的實時審批途徑，加快罕見和嚴重疾病患者獲得新藥的速度。Lynch認為，Promising Pathway Act法案得到了許多Relyvrio倡導者的支持，這恰好說明了這項法案的不恰當之處。Lynch說，"Relyvrio是一個很好的例子，它說明了為什么早期數據作為審批標準這種做法令人擔憂的地方。早期看起來不錯的數據和結果可能最終會失敗。我們必須非常小心，不要過快地批準那些被認為是有前途的藥物。"

       FDA在審查過程中通常不會關注藥物的成本效應，但仍然有一些醫生對于Relyvrio 給患者帶來的經濟負擔表示不值。Amylyx 每年為Relyvrio收取16.3萬美元的費用，但Relyvrio實際上由兩種成分簡單的小分子物質苯丁酸鈉sodium phenylbutyrate和?；撬岫紅aurursodiol組成，其中?；撬岫际且环N廉價的營養補充劑，屬于?；撬犷愃莆?，通常被用作消化助劑和肝臟支持，有時作為營養補充劑出現。對此Johns Hopkins大學的Rothstein說："患者遭受了完全荒謬的價格的打擊。"Fernandez Lynch表示，Amylyx 能夠對Relyviro這種根據模棱兩可數據批準的藥物收取"荒謬的高價"，而且是在效果尚不明確的情況下，這個問題需要正視。Lynch說："據我了解，公司投入了大量資金。這需要承擔風險，創新很重要。但令我震驚的是，他們去年在這款藥物上實現了近 5000 萬美元的利潤。"

       4. 物極必反，FDA罕見召開AdComm會議

       雖然在Aduhelm和Relyvrio的加速審批上表現出了高度的靈活性，但在經歷了多次加速批準導致的失敗案例之后，FDA開始"反者，道之動"般地表現出了監管決定的猶豫。這一點在針對禮來的阿爾茨海默單抗藥物Donanemab的監管決定上表現得非常明顯。盡管外部人士預計Donanemab本月就可以修成正果獲得FDA的批準，但FDA卻在這個關口罕見地表示，需要召開咨詢委員會會議來會審Donanemab，以決定這款藥物是否可以獲批。

       Donanemab在它的3 期試驗中已經取得了成功。與安慰劑相比，使用Donanemab的患者，其阿爾茨海默病的進展速度平均減緩了 35%。FDA在向禮來透露的消息中表示，他們將召開咨詢委員會會議來審查Donanemab試驗，希望進一步了解與評估Donanemab安全性和有效性，包括接受Donanemab的患者的安全性，以及其獨特的III期研究的試驗設計對于療效所產生的影響。

       盡管 donanemab和之前獲批的阿爾茨海默病療法leqembi的有效性數據彰顯著它們與Aduhelm的不同之處，但安全性仍然值得警惕。這些針對淀粉樣蛋白的藥物會產生一種稱為 ARIA 的副作用，這種副作用會導致腦腫脹和出血，在極少數情況下可能致命。Leqembi 有一個黑框警告，而在禮來對 donanemab 的關鍵研究中，37% 的接受該藥物治療的參與者出現了與 ARIA 相關的副作用，其中 3 名患者死亡。

       總結

       中樞神經系統疾病對監管機構加速批準的挑戰是一個復雜而多方面的問題。這些挑戰涉及到疾病的復雜性、臨床試驗的設計與執行、臨床終點的選擇以及生物標志物的驗證等方面。要克服這些挑戰，需要跨學科的合作與長期的努力。加速批準新藥對于患者和醫療社區來說是至關重要的，因此監管機構、學術界、醫藥行業和患者團體需要共同努力，以尋找更有效的方法來加速中樞神經系統疾病治療藥物的研發和批準過程，更好地滿足患者的需求。

       Ref.

       Garde, D. FDA approves ALS drug from Amylyx, giving patients a much-needed treatment option. STAT. 29. 09. 2022.

       Feuerstein, A. In stunning outcome, Amylyx's ALS drug fails large clinical trial. STAT.

       Joseph, A. In surprise move, FDA calls for advisory committee on Lilly's Alzheimer's drug. STAT. 08. 03. 2024.

       Feuerstein, A. et al. Amylyx ALS drug failure leaves patients, advocates, and researchers reeling - and wondering what's next. STAT. 08. 03. 2024.