胰腺癌，被譽為"萬癌之王"，因其高侵襲性、高致死率和低治愈率而備受醫學界關注。2024年3 月 25 日，凡恩世（Phanes Therapeutics）宣布，美國 FDA 授予其 PT886 快速通道資格，用于治療轉移性 Claudin 18.2 陽性胰腺癌患者。此前，PT886 已于 2022 年獲得了 FDA 授予用于治療胰腺癌的孤兒藥資格，并于今年 2 月在中國獲批開展臨床試驗。PT886是一種創新的雙特異性抗體，利用雙平臺技術專門設計用于針對claudin 18.2和CD47。這一藥物獨特的工作原理是通過抗體依賴性細胞毒性和吞噬作用來消除腫瘤細胞。根據臨床前期數據，PT886在體外和體內都顯示出了顯著的活性。
目前，PT886的安全性、耐受性、藥代動力學、藥效學以及初步治療效果正在首次人體1/2期TWINPEAK研究（NCT05482893）中進行全面評估。此外，一個多中心、開放標簽的1期臨床試驗，旨在進一步評估PT886的療效，也預計在今年4月份順利完成。這些研究為PT886的臨床應用提供了重要的證據。
一 胰腺癌治療現狀
在全球范圍內，胰腺導管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma，簡稱PDAC）是導致癌癥相關死亡的主要原因。許多患者在被診斷時，病情已發展到不可切除或轉移性階段。盡管醫學技術不斷進步，PDAC的生存率卻仍然處于較低水平。目前，只有手術有能力實現根治性治療，當無法進行根治性切除時，患者的5年生存率不到5%。
對于不可切除或轉移性PDAC患者，聯合化療是主要的治療手段。近年來，聯合治療方案的發展，如吉西他濱與白蛋白結合紫杉醇（nab-paclitaxel）以及FOLFIRINOX（包括奧沙利鉑、伊立替康、亞葉酸和氟尿嘧啶的聯合治療）等，為轉移性PDAC患者帶來了更好的生存前景。然而，需要注意的是，某些靶向藥物僅適用于具有特定基因改變的患者群體。因此，研究新的靶向藥迫在眉睫。
二 雙特異性抗體PT886瞄準靶點CLDN18.2及CD47
靶向CLDN18.2/CD47的新型雙特異性抗體PT886研究應運而生。CLDN18.2和CD47，這兩種分子在胰腺癌發病過程中扮演著關鍵角色。CLDN18.2是一種緊密連接蛋白，與胰腺癌細胞的生長、轉移等過程緊密相關；而CD47則是"不要吃我"的信號分子，幫助癌細胞逃脫免疫系統的攻擊。通過同時針對這兩個靶點，新型雙特異性抗體有望更有效地阻斷胰腺癌細胞的生長與轉移，并激活免疫系統對癌細胞的清除作用。
研究團隊在實驗室條件下對所研發的新型雙特異性抗體進行了大量驗證。結果表明，該抗體能夠特異性地識別并結合CLDN18.2和CD47分子，有效抑制胰腺癌細胞的生長和遷移，同時促進免疫細胞對癌細胞的殺傷作用。這些發現為胰腺癌的治療提供了新的思路和手段。
三 2022年：PT886獲批孤兒藥資格
2022年6月，美國食品與藥物管理局（FDA）為PT886賦予了孤兒藥身份，旨在針對胰腺癌患者進行治療。就在今年的1月，PT886已經成功地向FDA提交了新藥研究申請（IND）。同樣值得一提的是，這家公司的另一款產品PT217，也獲得了FDA的孤兒藥資格，用于治療小細胞肺癌。其另一款藥物PT199也成功獲得了IND的批準。PT886的孤兒藥身份及最近的IND批準都是在同一個月內實現的，顯示出研究團隊正迅速推進其臨床試驗的進程。
來源：公司官網www.phanesthera.com
在2022年美國癌癥研究協會的年度會議上，公布的相關研究成果表明，PT886能與細胞表面的CLDN18.2進行高親和力的單價結合，同時與CD47.3也有低親和力的單價結合。這種特性讓PT886能夠優先識別并結合那些過表達CLDN18.2和CD47的腫瘤細胞，從而降低了與僅表達CD47的正常細胞的結合機會。
值得注意的是，PT886在針對表達CLDN18.2的腫瘤細胞時表現出較強的活性，而對不表達CLDN18.2的正常細胞的活性則微乎其微。這一特性在吞噬實驗中也得到了驗證，當與CLDN18.2結合時，PT886能更有效地刺激細胞的吞噬作用。
除了與CLDN18.2和CD47的靶向作用外，PT886還擁有全功能的Fc區域，這使其能夠直接調動自然殺傷細胞（NK細胞）和巨噬細胞的活性，從而實現對腫瘤細胞的殺傷。PT886所展現出的強大抗腫瘤活性在體內的胰腺癌異種移植模型中也得到了驗證。在此模型中，僅僅使用低至1mg/kg的PT886劑量便可以徹底清除腫瘤。此外，在非人靈長類動物（NHP）的研究中，PT886也表現出了很好的安全性。
四 2023年，PT886給藥首例胃癌/GEJ/胰腺癌患者
2023年3月，第一個病人在I期臨床研究中（編號為NCT05482893）接受了PT886，這款創新藥物，其主要應用于治療胃、胃食管交界處以及胰腺的腺癌。研究小組也寄望于它能激活T細胞，通過識別腫瘤新抗原，間接摧毀claudin 18.2低表達或陰性的腫瘤細胞，進一步激發適應性免疫反應。此外，PT886的抗CD47部分經過高度分化，其與人紅細胞的結合性盡可能低，以確保其與腫瘤細胞上的CD47保持強烈的結合活性。
這項多中心、開放標簽的1期臨床試驗正致力于對PT886的安全性、耐受性、藥代動力學、藥效學及初步療效進行全面評估。參與的患者需經組織學或細胞學診斷為局部晚期或轉移性胃癌、胃食管交界處癌和胰腺癌，并且在所有標準治療無效、不耐受或不適宜之后本研究采用標準的3+3劑量遞增設計方案，PT886單藥治療的起始劑量設定為每周0.1 mg/kg。其它考量的臨時劑量水平為：每周0.3 mg/kg、每周1mg /kg、每周3mg /kg和每周6mg /kg。在試驗的劑量擴展部分，將評估兩個劑量，可能包括最大耐受劑量(MTD)和一個較低劑量，或兩個較低劑量，這些都將從升級階段得出。該試驗的主要目標在于確定PT886的劑量限制性毒性、MTD以及為2期推薦的劑量。除此之外，通過客觀有效率來評估其初步療效，該研究預計在2024年4月結束。
五 2024年：快速通道資格認定
PT886是一種針對claudin 18.2的精準療法，該分子在腫瘤中具有關鍵作用。PT886憑借其獨特的抗CD47設計，顯著提升了其抗腫瘤活性并擴大了治療適用范圍。經過充分的研究驗證，該藥物在2024年3月獲得了快速通道審批，有望成為轉移性claudin 18.2陽性胰腺腺癌患者的新治療選擇。目前，PT886的安全性、耐受性、藥代動力學、藥效學以及初步療效正在進行的TWINPEAK 1/2期臨床研究（NCT05482893）中接受全面評估。這是一項開放式的劑量遞增與擴展研究，現正招募至少18歲的患者參與。符合條件的患者需患有不可切除的晚期或轉移性實體胃、胃食管交界處（GEJ）或胰腺腫瘤，且曾接受過針對晚期疾病或治療不可及、無法耐受的疾病治療。
該研究的重點在于明確藥物的劑量限制性毒性、最大耐受劑量以及PT886在2期臨床試驗中的推薦劑量。此外，研究還將評估藥物的藥代動力學、免疫原性以及初步療效。同時，研究人員也將關注與主要療效終點相關的藥效學標志物和預處理claudin 18.2的表達情況。預計該試驗將招募約114名患者，并計劃于2025年12月前完成主要研究目標。
六 結語
凡恩世創始人兼首席執行官王明晗博士表示："PT886有可能成為轉移性Claudin 18.2陽性胰腺癌患者的變革性治療選擇，而該疾病當前的標準療法獲益有限。PT886是凡恩世在創新治療方法和實用技術匠心設計方面的巧妙創新的產物。"
參考文獻
[1] 凡恩世PT886獲得FDA快速通道資格認定，用于治療轉移性claudin 18.2陽性胰腺癌患者. Retrieved Mar 25 , 2024, from https://mp.weixin.qq.com/s/3YQfr-lnnJRksLbBdS6lLA
[2] 凡恩世制藥claudin 18.2/CD47雙抗PT886臨床試驗申請獲CDE受理. Retrieved Dec 11, 2023, from https://mp.weixin.qq.com/s/WVQe3sRqWtICBvyGt62cOA
[3]Overman MJ, Melhem R, Blum-Murphy MA, et al. A phase I, first-in-human, open-label, dose escalation and expansion study of PT886 in adult patients with advanced gastric, gastroesophageal junction, and pancreatic adenocarcinomas. J Clin Oncol. 2023;41(suppl 4):TPS765. doi:10.1200/JCO.2023.41.4_suppl.TPS765
[4] 公司官網www.phanesthera.com
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